Wednesday, 29 June 2016

Azathioprin 99






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Informationen Beipackzettel und Label: Azathioprin Durch Glenmark Pharmaceuticals, Inc | Stand: 10. Dezember 2015 AZATHIOPRINE - Azathioprin Tablette Glenmark Pharmaceuticals, Inc WARNUNG: MALIGNANCY chronische Immunsuppression mit diesem Purin Antimetabolit erhöht das Risiko von malignen Erkrankungen beim Menschen. Berichte von malignen Erkrankungen gehören nach der Transplantation Lymphom und hepatosplenalen T-Zell-Lymphom (HSTCL) bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen. Ärzte der Einnahme dieses Medikaments sollte sowie mit dem mutagenen Potenzial sowohl für Männer und Frauen und mit möglichen hämatologischen Toxizitäten, die mit diesem Risiko sehr vertraut sein. Ärzte sollten die Patienten das Risiko einer Krebserkrankung mit Azathioprin informieren. Siehe WARNHINWEISE. BESCHREIBUNG: Azathioprin, ein Immunsuppressivum Antimetabolit, ist in Tablettenform zur oralen Verabreichung zur Verfügung. Jeder erzielte Tablette enthält 50 mg Azathioprin und die inaktive Bestandteile Lactose-Monohydrat, vorverkleisterte Stärke, Povidon, Maisstärke, Magnesiumstearat und Stearinsäure. Azathioprin ist chemisch 1H-purin, 6 - [(1-methyl-4-nitro - 1H-imidazol-5-yl) thio] -. Die Strukturformel von Azathioprin ist: Es ist ein imidazolyl-Derivat von 6-Mercaptopurin und viele ihrer biologischen Wirkungen sind ähnlich denen der Stammverbindung. Azathioprin ist in Wasser unlöslich, kann jedoch unter Zusatz von einem Moläquivalent Alkali gelöst werden. Azathioprin ist stabil in Lösung bei neutralem oder saurem pH-Wert, aber die Hydrolyse zu mercaptopurine tritt in überschüssigem Natriumhydroxid (0,1 N), insbesondere auf Erwärmung. Umwandlung in Mercaptopurin tritt auch in Gegenwart von Sulfhydryl-Verbindungen, wie Cystein, Glutathion und Schwefelwasserstoff. Klinische Pharmakologie: Azathioprin ist gut nach oraler Verabreichung absorbiert. Maximale Serumradioaktivität tritt bei 1 bis 2 Stunden nach oraler 35 S-Azathioprin und zerfällt mit einer Halbwertszeit von 5 Stunden. Dies ist nicht eine Abschätzung der Halbwertszeit von Azathioprin sich aber die Zerfallsrate für alle 35 S-haltigen Metaboliten des Arzneimittels. Aufgrund der extensiven Metabolismus, nur ein Bruchteil der Radioaktivität vorhanden ist, wie Azathioprin. Übliche Dosen produzieren Blutspiegel von Azathioprin und von mercaptopurine daraus abgeleitet, die niedrig sind (1 mcg / ml). Blutspiegel sind von geringem prädiktiven Wert für die Therapie, da die Größe und die Dauer der klinischen Effekte mit thiopurine Nukleotid Ebenen in Geweben korrelieren und nicht mit Plasmawirkstoffspiegel. Azathioprin und Mercaptopurin sind an Serumproteine ​​(30%) und teilweise dialysierbar mäßig gebunden. Siehe Überdosierung. Azathioprin wird metabolisiert 6-Mercaptopurin (6-MP). Beide Verbindungen werden schnell aus dem Blut eliminiert und werden oxidiert oder methyliert in Erythrozyten und der Leber; kein Azathioprin oder Mercaptopurin ist im Urin nach 8 Stunden nachweisbar. Aktivierung von 6-Mercaptopurin erfolgt über Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase (HGPRT) und eine Reihe von Multi-enzymatische Verfahren, die Kinasen, 6-Thioguanin Nukleotiden zu bilden, (6-TGNs) als Hauptmetaboliten (Siehe Metabolism Schema in Abbildung 1). Die Zytotoxizität von Azathioprin beruht, teilweise, auf den Einbau von 6-TGN in DNA. 6-MP erfährt zwei Haupt Inaktivierung Routen (Abbildung 1). Eine ist Thiol Methylierung, die durch das Enzym thiopurine S-methyltransferase (TPMT) katalysiert wird, in den inaktiven Metaboliten zu bilden methyl-6-MP (6-MEMP). TPMT Aktivität wird durch einen genetischen Polymorphismus gesteuert. 1, 2, 3 für Kaukasiern und Afro-Amerikaner, etwa 10% der Bevölkerung eine nicht-funktionale TPMT-Allels (heterozygot) zur Übertragung der Zwischen TPMT-Aktivität besitzen, und 0,3% erben zwei TPMT nicht-funktionalen Allele (homozygot) für gering oder nicht vorhanden TPMT Aktivität. Nicht-funktionale Allele sind weniger häufig bei Asiaten. TPMT Aktivität korreliert invers mit 6-TGN Werte in Erythrozyten und vermutlich anderen hämatopoetischen Gewebe, da diese Zellen Aktivitäten zu vernachlässigen Xanthinoxidase (in der anderen Inaktivierung Weg beteiligt) haben, TPMT-Methylierung als einzige Inaktivierung Weg zu verlassen. Patienten mit Zwischen TPMT Aktivität kann mit einem erhöhten Risiko von Myelotoxizität, wenn herkömmliche Dosen von Azathioprin empfängt. Patienten mit geringer oder fehlender TPMT-Aktivität, sind einem erhöhten Risiko für die Entwicklung schwerer, lebensbedrohlicher Myelotoxizität, wenn herkömmliche Dosen von Azathioprin zu empfangen. 4-9 TPMT-Genotypisierung oder Phänotypisierung (rote Blutkörperchen TPMT-Aktivität) können helfen, Patienten zu identifizieren, die für die Entwicklung von Azathioprin Toxizität bei einem erhöhten Risiko sind. 2, 3, 7, 8, 9 Genaue Phänotypisierung (rote Blutkörperchen TPMT-Aktivität) Ergebnisse sind nicht möglich, bei Patienten, die kürzlich Bluttransfusionen erhalten haben. Siehe Warnhinweise, Vorsichtsmaßnahmen: Wechselwirkungen von Medikamenten Vorsichtsmaßnahmen: Labortests und NEBENWIRKUNGEN Abschnitte. Abbildung 1. Stoffwechselweg von Azathioprin: konkurrierende Wege führen zu einer Inaktivierung durch TPMT oder XO oder Einbau von zytotoxischen Nukleotiden in DNA. GMPS: Guanosinmonophosphat Synthetase; HGPRT: Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyl-Transferase; IMPD: Inosinmonophosphatdehydrogenase; Memp: Methylmercaptopurin; MeMPN: Methylmercaptopurin Nukleotid; TGN: Thioguanine Nukleotide; TIMP: Thioinosin Monophosphat; TPMT: Thiopurine S-Methyltransferase; TU: Thiouric Säure; XO: Xanthinoxidase (Angepasst von Pharmakogenomik 2002; 3: 89-98; und Cancer Res 2001; 61: 5810-5816.) Ein anderer Weg ist die Inaktivierung Oxidation, die von Xanthin-Oxidase (XO) katalysiert wird 6-thiouric Säure zu bilden. Die Hemmung der Xanthinoxidase bei Patienten Allopurinol erhalten, ist die Grundlage für die Reduktion Azathioprin Dosierung bei diesen Patienten erforderlich (siehe Vorsichtsmaßnahmen: Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten). Anteile von Metaboliten sind unterschiedlich in den einzelnen Patienten, und dies erklärt wahrscheinlich für variable Größe und Dauer der Arzneimittelwirkung. Die renale Clearance ist wahrscheinlich nicht wichtig, in biologischen Wirksamkeit oder Toxizität der Vorhersage, obwohl eine Dosisreduktion bei Patienten mit schlechter Nierenfunktion ausgeübt wird. Homograft Überleben: Die Verwendung von Azathioprin für die Hemmung der Abstoßung Nierenhomograft ist gut etabliert, wobei der Mechanismus (n) für diese Aktion sind etwas dunkel. Das Medikament unterdrückt Überempfindlichkeiten der zellvermittelten Typ und bewirkt variable Änderungen in der Antikörperproduktion. Suppression der T-Zell-Wirkungen, einschließlich der Ablation von T-Zell-Suppression, ist abhängig von der zeitlichen Beziehung zur Antigenreiz oder Verpflanzung. Dieser Agent hat nur geringe Auswirkungen auf etablierte Abstoßungsreaktionen oder Nebenreaktionen. Veränderungen bei der spezifischen Immunreaktionen oder immunologische Funktionen bei Transplantatempfängern sind schwierig speziell auf Immunsuppression durch Azathioprin zu beziehen. Diese Patienten haben subnormale Reaktionen auf Impfstoffe, geringe Anzahl von T-Zellen und abnormal Phagozytose durch periphere Blutzellen, aber ihre mitogene Reaktionen, Serum Immunglobuline und sekundären Antikörper-Antworten sind in der Regel normal. Immun Antwort: Azathioprin unterdrückt Krankheitsmanifestationen sowie zugrunde liegende Pathologie in Tiermodellen von Autoimmunerkrankungen. Beispielsweise wird die Schwere der Adjuvans-Arthritis durch Azathioprin reduziert. Die Mechanismen, durch Azathioprin Autoimmunerkrankungen betroffen sind nicht bekannt. Azathioprin ist immunosuppressive, verzögerte Überempfindlichkeit und zelluläre Zytotoxizität Tests in einem größeren Ausmaß unterdrückt werden, als Antikörperantworten sind. In dem Rattenmodell der Adjuvans-Arthritis wurde Azathioprin gezeigt Lymphknoten Hyperplasie zu hemmen, die das Einsetzen der Anzeichen der Krankheit vorausgeht. Sowohl die immunosuppressive und therapeutische Wirkungen in Tiermodellen sind dosisabhängig. Azathioprin ist ein langsam wirkendes Medikament betrachtet und Wirkungen fortbestehen kann, nachdem das Medikament wurde eingestellt. GEBIETE UND ANWENDUNG: Azathioprin ist als Ergänzung zur Verhinderung der Abstoßung bei Nieren homotransplantation angegeben. Es ist auch für die Verwaltung der aktiven rheumatoiden Arthritis zu reduzieren Anzeichen und Symptome gekennzeichnet. Renal Homotransplantation: Azathioprin ist als Ergänzung zur Verhinderung von Abstoßungsreaktionen bei renal homotransplantation angegeben. Die Erfahrung mit mehr als 16.000 Transplantationen zeigt eine 5-Jahres-Überleben der Patienten von 35% bis 55%, aber dies ist abhängig von Spender, Gleiches für HLA-Antigene, Anti-Spender oder anti B-Zell-Alloantigen Antikörper und andere Variablen. Die Wirkung von Azathioprin auf diese Variablen nicht in kontrollierten Studien getestet. Rheumatoide Arthritis: Azathioprin ist für die Behandlung von aktiver rheumatoider Arthritis, (RA) die Anzeichen und Symptome zu reduzieren. Aspirin, nicht-steroidale entzündungshemmende Medikamente und / oder niedrige Dosis Glukokortikoiden kann während der Behandlung mit Azathioprin fortgesetzt werden. Der kombinierte Einsatz von Azathioprin mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARDs) hat entweder für zusätzlichen Nutzen oder unerwartete Nebenwirkungen nicht untersucht. Die Verwendung von Azathioprin mit diesen Mitteln kann nicht empfohlen werden. KONTRAINDIKATIONEN: Azathioprin sollte nicht an Patienten verabreicht werden, die Überempfindlichkeit gegen das Medikament gezeigt haben. Azathioprin sollte nicht zur Behandlung von rheumatoider Arthritis bei schwangeren Frauen verwendet werden. Patienten mit rheumatoider Arthritis zuvor mit alkylierenden Substanzen behandelt wurden (Cyclophosphamid, Chlorambucil, Melphalan, oder andere) können prohibitiv Entartungsrisiko haben, wenn mit Azathioprin behandelt. Malignität Patienten Immunsuppressiva, einschließlich Azathioprin, sind einem erhöhten Risiko der Entwicklung von Lymphomen und anderen Malignomen, insbesondere der Haut zu erhalten. Ärzte sollten die Patienten das Risiko einer Krebserkrankung mit Azathioprin informieren. Wie üblich bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für Hautkrebs, die Exposition gegenüber Sonnenlicht und UV-Licht sollte durch das Tragen von Schutzkleidung und mit einer Sonnencreme mit hohem Lichtschutzfaktor zu. Post-Transplantation Nierentransplantationspatienten sind dafür bekannt, ein erhöhtes Risiko für maligne Erkrankungen haben, vor allem Hautkrebs und Retikulumzelle oder lymphomatosa Tumoren. Das Risiko von post-Transplantation Lymphomen bei Patienten erhöht werden, die aggressive Behandlung mit Immunsuppressiva erhalten, einschließlich Azathioprin. Daher sollte eine immunsuppressive medikamentöse Therapie bei der niedrigsten wirksamen Niveau gehalten werden. Rheumatoide Arthritis Informationen finden Sie auf der Entartungsrisiko bei der Verwendung von Azathioprin bei rheumatoider Arthritis (siehe NEBENWIRKUNGEN). Es war nicht möglich, die genaue Entartungsrisiko aufgrund Azathioprin zu definieren. Die Daten deuten darauf hin, das Risiko kann bei Patienten mit rheumatoider Arthritis erhöht werden, wenn auch geringer als bei Nierentransplantationspatienten. Allerdings akuter myeloischer Leukämie sowie solide Tumoren wurden bei Patienten mit rheumatoider Arthritis berichtet, die Azathioprin erhalten haben. Inflammatory Bowel Disease Postmarketing Fälle von hepatosplenalen T-Zell-Lymphom (HSTCL), eine seltene Art von T-Zell-Lymphom, behandelten Patienten wurden mit Azathioprin berichtet. Diese Fälle haben einen sehr aggressiven Krankheitsverlauf hatte und verliefen tödlich. Die Mehrheit der gemeldeten Fälle wurden bei Patienten mit Morbus Crohn und Colitis ulcerosa aufgetreten sind, nicht nachgewiesen wurde. Zytopenien: Schwere Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie einschließlich makrozytären und / oder Panzytopenie bei Patienten auftreten, mit Azathioprin behandelt werden. Schwere Knochenmarksuppression können ebenfalls auftreten. Patienten mit Zwischen thiopurine S-Methyltransferase (TPMT) Aktivität kann bei einem erhöhten Risiko von Myelotoxizität, wenn herkömmliche Dosen von Azathioprin empfängt. Patienten mit geringer oder fehlender TPMT-Aktivität, sind einem erhöhten Risiko für die Entwicklung schwerer, lebensbedrohlicher Myelotoxizität, wenn herkömmliche Dosen von Azathioprin zu empfangen. TPMT-Genotypisierung oder Phänotypisierung kann helfen, Patienten zu identifizieren, die für die Entwicklung von Azathioprin Toxizität bei einem erhöhten Risiko sind. 2-9 (siehe Vorsichtsmaßnahmen: Labortests). Hämatologische Toxizitäten sind dosisabhängig und kann schwerer bei Nierentransplantationspatienten, deren Homograft erfährt Ablehnung sein. Es wird vorgeschlagen, dass die Patienten mit Azathioprin ein komplettes Blutbild, einschließlich der Thrombozytenzahl, wöchentlich während des ersten Monats, zweimal im Monat für den zweiten und dritten Monat der Behandlung, dann monatlich oder häufiger, wenn Dosisanpassung oder andere Therapie Änderungen notwendig sind. Verzögerte hämatologischen Unterdrückung auftreten. Prompt Dosisreduktion oder eine vorübergehende Rücknahme des Medikaments kann notwendig sein, wenn es zu einem raschen Rückgang, oder anhaltend niedrige Leukozytenzahl oder andere Anzeichen für eine Knochenmarkdepression ist. Leukopenie nicht mit therapeutischer Wirkung korrelieren; Daher sollte die Dosis nicht absichtlich erhöht werden, um die Anzahl der weißen Blutkörperchen zu senken. Schwerwiegende Infektionen Patienten Immunsuppressiva, einschließlich Azathioprin, sind einem erhöhten Risiko für bakterielle, virale, Pilz-, Protozoen und opportunistische Infektionen, einschließlich der Reaktivierung von latenten Infektionen zu erhalten. Diese Infektionen können zu schweren führen, einschließlich tödlichem Ausgang. Progressive multifokale Leukoenzephalopathie Fälle von JC-Virus-assoziierten in progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie resultierende Infektion (PML), manchmal mit tödlichem Ausgang, wurden bei Patienten, die mit Immunsuppressiva behandelt, einschließlich Azathioprin berichtet. Risikofaktoren für PML umfassen die Behandlung mit immunsuppressiven Therapien und Beeinträchtigung der Immunfunktion. Betrachten Sie die Diagnose von PML bei jedem Patienten in neu einsetzende neurologische Symptome und betrachten Beratung mit einem Neurologen als klinisch indiziert. Betrachten Sie die Menge der Immunsuppression bei Patienten zu reduzieren, die eine PML entwickeln. Bei Transplantationspatienten, sollten das Risiko, dass die eine Reduktion der Immunsuppression auf das Transplantat darstellt. Wirkung auf Sperm in Animals Azathioprin berichtet wurde bei Dosen 10-fache der humane therapeutische Dosis in Mäusen temporäre Vertiefung in spermatogenesis und Reduktion der Spermienlebensfähigkeit und Spermienzahl zu bewirken; 10 a reduzierten Anteil fertiler Paarungen trat bei Tieren 5 empfangen mg / kg. 11 Schwangerschaft: Schwangerschaft Kategorie D Azathioprin kann den Fötus schädigen, wenn sie auf eine Schwangerschaft verabreicht wird. Azathioprin sollte nicht während der Schwangerschaft gegeben werden, ohne sorgfältige Vergleich zu Nutzen der Risikoabwägung. Wann immer möglich, die Verwendung von Azathioprin bei schwangeren Patienten sollten vermieden werden. Dieses Medikament sollte nicht zur Behandlung von rheumatoider Arthritis bei schwangeren Frauen verwendet werden. 12 Azathioprin ist teratogen bei Kaninchen und Mäusen, wenn sie in Dosen äquivalent der Humandosis (5 mg / kg täglich) gegeben. Abnormitäten enthalten Skelettfehlbildungen und viszeralen Anomalien. 11 Begrenzte immunologischer und andere Anomalien haben in einigen Säuglingen aufgetreten der Nierentransplantatempfängern auf Azathioprin geboren. In einem ausführlichen Fallbericht, 13 dokumentiert Lymphopenie, verminderte IgG und IgM-Spiegel, CMV-Infektion, und eine verminderte Thymus Schatten wurden in einem Kleinkind geboren zu einer Mutter, die 150 mg Azathioprin und 30 mg Prednison täglich während der Schwangerschaft festgestellt. Nach 10 Wochen wurden die meisten Funktionen normalisiert. DeWitte et al Panzytopenie und schwere Immunschwäche in einem Frühgeborenen, dessen Mutter erhielt 125 mg Azathioprin und 12,5 mg Prednison täglich. 14 Es gibt zwei veröffentlichte Berichte über abnormale körperliche Befunde gewesen. Williamson und Karp beschrieben, ein Kind mit präaxiale Polydaktylie geboren, dessen Mutter erhielt Azathioprin 200 mg täglich und Prednison 20 mg jeden zweiten Tag während der Schwangerschaft. 15 Tallent et al, ein Kind mit einem großen myelomeningocele im oberen Lendenwirbelbereich, bilaterale dislozierten Hüften und bilaterale Klumpfuß. Der Vater war auf langfristige Azathioprin-Therapie. 16 Nutzen-Risiko muss sorgfältig durch, bevor bei Patienten im gebärfähigen mögliche Verwendung von Azathioprin abgewogen werden. Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei Schwangeren vor. Wenn dieses Medikament während der Schwangerschaft verwendet wird, oder wenn der Patient schwanger wird, während der Einnahme dieses Medikaments, sollte der Patient über das mögliche Risiko für den Fötus in Kenntnis gesetzt werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten vermeiden, schwanger zu werden beraten. Allgemein: Ein Magen-Darm-Überempfindlichkeitsreaktion durch starke Übelkeit und Erbrechen gekennzeichnet ist berichtet worden. Diese Symptome können auch durch Durchfall, Hautausschlag, Fieber, Unwohlsein, Myalgie, Erhöhungen der Leberenzyme begleitet werden, und gelegentlich, Hypotension. Die Symptome einer Magen-Darm-Toxizität meisten entwickeln sich häufig innerhalb der ersten Wochen der Therapie mit Azathioprin und sind reversibel nach Absetzen des Arzneimittels. Die Reaktion kann mit einer einzigen Dosis von Azathioprin innerhalb von Stunden nach der Wiederaufnahme der Behandlung wieder auftreten. Informationen für Patienten: Patienten auf Azathioprin gestartet werden, sollten von der Notwendigkeit der regelmäßigen Blutwerte informiert werden, während sie das Medikament erhalten und jeden ungewöhnlichen Blutungen oder blaue Flecken zu ihrem Arzt zu melden gefördert werden. Sie sollten vor der Gefahr einer Infektion informiert werden, während Azathioprin Empfang und bat die Anzeichen und Symptome der Infektion zu ihrem Arzt zu melden. Eine sorgfältige Dosierungsanleitung sollte dem Patienten gegeben werden, vor allem, wenn Azathioprin in Gegenwart von eingeschränkter Nierenfunktion verabreicht wird oder gleichzeitig mit Allopurinol (siehe Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten und Unterabschnitt DOSIERUNG UND VERABREICHUNG). Die Patienten sollten während der Schwangerschaft und während der Stillzeit über die möglichen Risiken der Verwendung von Azathioprin beraten. Das erhöhte Risiko von Malignität nach Therapie mit Azathioprin sollte dem Patienten erklärt werden. Laboruntersuchungen: Blutbild (CBC) Monitoring: Bei Patienten, die Azathioprin sollte das Blutbild, einschließlich der Thrombozytenzahl, wöchentlich während des ersten Monats, zweimal im Monat für den zweiten und dritten Monat der Behandlung, dann monatlich oder häufiger, wenn Dosisanpassung oder andere Therapieänderungen notwendig sind. TPMT Prüfung: Es wird empfohlen, dass die Prüfung entweder Genotyps oder Phänotyps Patienten für TPMT gegeben werden. Phänotypisierung und Genotypisierung Methoden sind im Handel erhältlich. Die häufigsten nicht-funktionalen Allele mit reduzierter Mengen an TPMT-Aktivität assoziiert sind TPMT * 2, TPMT * 3A und TPMT * 3C. Patienten mit zwei nicht-funktionellen Allelen (homozygote) haben eine geringe oder fehlende TPMT Aktivität und die mit einem nicht-funktionalen Allel (heterozygot) Zwischen Aktivität aufweisen. Eine genaue Phänotypisierung (rote Blutkörperchen TPMT-Aktivität) Ergebnisse sind nicht möglich, bei Patienten, die kürzlich Bluttransfusionen erhalten haben. TPMT Prüfung kann auch bei Patienten mit abnormal CBC Ergebnisse in Betracht gezogen werden, die Reduktion nicht reagieren zu dosieren. Frühe Absetzen des Arzneimittels bei diesen Patienten wird empfohlen. TPMT PRÜFUNG KANN NICHT FÜR Blutbild (CBC) MONITORING bei Patienten, die AZATHIOPRIN substituieren. Siehe Clinical Pharmacology, WARNHINWEISE, NEBENWIRKUNGEN und DOSIERUNG UND VERABREICHUNG Abschnitte. NEBENWIRKUNGEN: Die wichtigste und potenziell schweren toxischen Wirkungen von Azathioprin sind hämatologische und Magen-Darm. Die Risiken der Sekundärinfektion und Bösartigkeit sind ebenfalls signifikant (siehe WARNHINWEISE). Die Häufigkeit und Schwere von Nebenwirkungen hängen von der Dosis und der Dauer von Azathioprin sowie an den Patienten Krankheit oder Begleittherapien zugrunde liegen. Die Inzidenz von hämatologischen Toxizitäten und in Gruppen von Nierenhomograft Empfängern angetroffen Neoplasie ist deutlich höher als die in Studien Azathioprin für rheumatoide Arthritis verwendet wird. Die relativen Häufigkeiten in klinischen Studien sind im Folgenden zusammengefasst: * Die Daten über die Geschwindigkeit und das Risiko von Neoplasie bei Personen mit rheumatoider Arthritis, die mit Azathioprin behandelt sind begrenzt. Die Inzidenz von lymphoproliferative Krankheit bei Patienten mit RA erscheint als in der allgemeinen Bevölkerung signifikant höher. In einer abgeschlossenen Studie, empfängt die Rate der lymphoproliferativen Erkrankung bei RA-Patienten höher als die empfohlenen Dosen von Azathioprin (5 mg / kg / Tag) betrug 1,8 Fälle pro 1000 Patientenjahre der Follow-up, verglichen mit 0,8 Fällen pro 1000 Patientenjahre Follow-up in denen nicht Azathioprin zu empfangen. Jedoch ist der Anteil des erhöhten Risikos allem auf die Azathioprin Dosierung oder auf andere Therapien (d. h. Alkylierungsmittel) erhalten, indem sie mit Azathioprin behandelten Patienten nicht festgestellt werden. Hämatologische: Leukopenie und / oder Thrombozytopenie sind dosisabhängig und können im Verlauf der Therapie mit Azathioprin spät auftreten. Eine Dosisreduktion oder eine vorübergehende Rücknahme kann in Umkehrung dieser Toxizitäten führen. Infektion kann als eine sekundäre Manifestation Knochenmarksuppression oder Leukopenie auftreten, aber die Inzidenz von Infektionen in renal homotransplantation ist 30 bis 60-fache in rheumatoid arthritis. Anämien, einschließlich makrozytären Anämie und / oder Blutungen berichtet. TPMT-Genotypisierung oder Phänotypisierung kann Patienten mit geringer oder fehlender TPMT-Aktivität identifizieren (homozygot für nicht-funktionelle Allele), die für schwere, lebensbedrohliche Myelosuppression von Azathioprin sind einem erhöhten Risiko. Siehe Clinical Pharmacology, Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen: Labortests. Der Tod im Zusammenhang mit Panzytopenie wurde bei Patienten mit fehlenden TPMT Aktivität Empfang Azathioprin berichtet. 6, 20 Magen-Darm: Übelkeit und Erbrechen können in den ersten Monaten der Therapie mit Azathioprin auftreten, und trat bei etwa 12% der 676 Patienten mit rheumatoider Arthritis. Die Häufigkeit der Magenstörungen häufig in aufgeteilten Dosen und / oder nach den Mahlzeiten, durch Verabreichung des Arzneimittels verringert werden. Doch bei einigen Patienten, Übelkeit und Erbrechen können schwerwiegend sein und kann durch Symptome wie Durchfall, Fieber, Unwohlsein und Muskelschmerzen (siehe Vorsichtsmaßnahmen) begleitet werden. Erbrechen mit Bauchschmerzen können auftreten, selten mit einer Überempfindlichkeits Pankreatitis. Hepatotoxizität manifest durch Erhöhung der Serum alkalische Phosphatase, Bilirubin, und / oder Serum-Transaminasen ist bekannt, folgende Azathioprin Verwendung auftreten, vor allem in Transplantatempfängern. Hepatotoxizität war selten (weniger als 1%) in Patienten mit rheumatoider Arthritis. Hepatotoxizität nach der Transplantation tritt am häufigsten innerhalb von 6 Monaten nach der Transplantation und ist in der Regel reversibel nach einer Unterbrechung von Azathioprin. Eine seltene, aber lebensbedrohliche venookklusive mit chronischer Gabe von Azathioprin assoziierten Erkrankung bei Transplantationspatienten und bei einem Patienten empfangen Azathioprin für Panuveitis beschrieben worden. 21, 22, 23 Periodische Messung des Serum-Transaminasen, alkalische Phosphatase und Bilirubin zur Früherkennung von Hepatotoxizität angegeben. Wenn Lebervenenverschlusskrankheit klinisch vermutet wird, sollte Azathioprin endgültig entzogen werden. Andere: Zusätzliche Nebenwirkungen der niedrigen Frequenz berichtet. Dazu gehören Hautausschläge, Alopezie, Fieber, Arthralgie, Durchfall, Steatorrhoe, negative Stickstoffbilanz, reversible interstitielle Pneumonie, hepatosplenalen T-Zell-Lymphom (siehe WARNHINWEISE - Malignität) und Süßwaren-Syndrom (akute Sweet-Syndrom). DOSIERUNG UND VERABREICHUNG: TPMT TESTEN ERSETZEN KANN NICHT FÜR Blutbild (CBC) MONITORING IN Azathioprin EMPFANG. TPMT-Genotypisierung oder Phänotypisierung kann Patienten verwendet werden, zu identifizieren, mit fehlender oder TPMT-Aktivität reduziert. Patienten mit geringer oder fehlender TPMT-Aktivität, sind einem erhöhten Risiko für die Entwicklung schwerer, lebensbedrohlicher Myelotoxizität von Azathioprin, wenn herkömmliche Dosen gegeben werden. Ärzte können alternative Therapien für Patienten berücksichtigen, die niedrige oder fehlende TPMT-Aktivität (homozygot für nicht-funktionale Allele) haben. Azathioprin sollte mit Vorsicht bei Patienten mit einem nicht-funktionalen Allels (heterozygot), die Gefahr für reduzierte TPMT-Aktivität verabreicht werden, die zu Toxizität führen können, wenn herkömmliche Dosen gegeben werden. Eine Dosisreduktion ist bei Patienten mit eingeschränkter TPMT-Aktivität empfohlen. Frühe Absetzen des Arzneimittels kann bei Patienten mit abnormalen CBC Ergebnisse in Betracht gezogen werden, die nicht reagieren Reduktion zu dosieren. Renal Homotransplantation: Die Dosis von Azathioprin Abstoßung zu verhindern erforderlich und minimieren Toxizität bei einzelnen Patienten variieren; dies erfordert eine sorgfältige Verwaltung. Die Anfangsdosis beträgt in der Regel 3 bis 5 mg / kg täglich, zum Zeitpunkt der Transplantation beginnen. Azathioprin wird in der Regel als eine einzelne tägliche Dosis am Tag und in einer Minderheit der Fälle 1 bis 3 Tage vor der Transplantation gegeben. Eine Dosisreduktion zu Wartungsstufen von 1 bis 3 mg / kg ist täglich in der Regel möglich. Die Dosis von Azathioprin sollte nicht zu toxischen Mengen wegen drohender Ablehnung erhöht werden. Abkündigung kann für schwere hämatologische oder andere Toxizität erforderlich sein, auch wenn die Ablehnung des Homograft kann eine Folge von Drogenentzug sein. Rheumatoide Arthritis: Azathioprin wird in der Regel auf einer täglichen Basis. Die Anfangsdosis sollte als Einzeldosis oder auf einer zweimal täglichen Zeitplan gegeben etwa 1,0 mg / kg (50 bis 100 mg) sein. Die Dosis kann erhöht werden, bei 6 bis 8 Wochen beginnt und danach durch die Schritte in 4-Wochen-Intervallen, wenn es keine ernsthafte Toxizitäten sind und wenn anfängliche Antwort unbefriedigend ist. Dosiserhöhungen sollten täglich 0,5 mg / kg, bis zu einer maximalen Dosis von 2,5 mg / kg / Tag. Therapeutische Reaktion erfolgt nach mehreren Wochen der Behandlung, in der Regel 6 bis 8; eine adäquate Studie sollte ein Minimum von 12 Wochen. Patienten, die nicht nach 12 Wochen kann verbessert feuerfeste betrachtet werden. Azathioprin kann langfristig bei Patienten mit klinischen Reaktion fortgesetzt werden, aber die Patienten sollten sorgfältig und schrittweise Dosisreduktion überwacht werden sollten, um das Risiko reduzieren von Toxizitäten versucht werden. Die Erhaltungstherapie bei der niedrigsten wirksamen Dosis sein sollte, und die Dosis kann dekrementell mit Änderungen von 0,5 mg / kg oder etwa 25 mg täglich alle 4 Wochen, während andere Therapie konstant gehalten gesenkt werden. Die optimale Dauer der Wartung Azathioprin wurde nicht bestimmt. Azathioprin kann abrupt abgesetzt werden, aber verzögerte Effekte sind möglich. Verwenden Sie in einer Nierenfunktionsstörung: Relativ oligurisch Patienten, insbesondere solche mit tubuläre Nekrose in der unmittelbaren postoperativen Periode cadaveric kann verzögerte Clearance von Azathioprin oder seiner Metaboliten, können besonders empfindlich auf dieses Medikament, und sind in der Regel niedrigere Dosierungen erhalten. Die Verfahren für die Handhabung und Entsorgung dieses immunsuppressive Antimetabolit Medikament sollte in Betracht gezogen werden. Mehrere Richtlinien zu diesem Thema veröffentlicht wurden. 25-31 Es gibt keine Einigkeit darüber, dass alle in den Leitlinien empfohlenen Verfahren notwendig oder zweckmäßig sind. Lieferzustand: Azathioprin Tabletten, USP, 50 mg sind kapselförmige, gelb, Tabletten erzielt, Flaschen von 100 (NDC 68462-502-01) Aufbewahren bei 20 ° bis 25 ° C (68 ° bis 77 ° F) [siehe USP kontrollierter Raumtemperatur] An einem trockenen Ort und vor Licht schützen. Dispense in einem engen, lichtdichten Container, wie in der USP definiert. Referenzen: 1.Lennard L. Die klinische Pharmakologie von 6-Mercaptopurin. Eur J Clin Pharmacol. 1992; 43: 329-339. 2.Weinshilboum R. Thiopurine Pharmakogenetik: klinische und molekulare Untersuchungen von thiopurine Methyltransferase. Drug Metab Dispos. 2001; 29: 601-605. 3.McLeod HL, Siva C. Die thiopurine S-Methyltransferase-Gen-Locus 43: 1193-1204. Mfg. Von AAIPharma Services Corp. Wilmington, NC 28405 Mfg. Für Glenmark Pharmaceuticals Inc. USA Mahwah, NJ 07430 Fragen? 1 (888) 721-7115 glenmarkpharma / usa Überdosis: Die orale LD 50 s für Einzeldosen von Azathioprin bei Mäusen und Ratten 2500 mg / kg und 400 mg / kg. Sehr große Dosen dieses Antimetabolit kann Mark Hypoplasie, Blutungen, Infektionen und Tod führen. Etwa 30% der Azathioprin wird an Serumproteine ​​gebunden, aber etwa 45% während einer 8-Stunden-Hämodialyse entfernt. 24 Ein einziger Fall wurde einer Nierentransplantation Patienten berichtet, die eine Einzeldosis von 7500 mg Azathioprin eingenommen. Die unmittelbaren toxischen Reaktionen waren Übelkeit, Erbrechen und Durchfall, gefolgt von milden Leukopenie und leichte Abweichungen bei Leberfunktion. Die Anzahl der weißen Blutkörperchen, SGOT und Bilirubin wieder normal 6 Tage nach der Überdosierung. Hauptanzeigetafel Fall-Aufkleber Glenmark AZATHIOPRIN TABLETS USP Überarbeitet: 12/2015 Glenmark Pharmaceuticals, Inc DrugInserts bietet vertrauenswürdige Packungsbeilage und Label Informationen über zugelassene Medikamente wie von den Herstellern an die US-amerikanische Food and Drug Administration. Paketinformationen werden nicht separat überprüft oder aktualisiert von DrugInserts. 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